中國(guó)的GMP法規(guī)對(duì)藥品（尤其是無(wú)菌產(chǎn)品）的生產(chǎn)有非常嚴(yán)格的要求。 強(qiáng)烈建議在 GMP 驗(yàn)證期間進(jìn)行臭氧滅菌。 與傳統(tǒng)的各種殺菌方式相比，臭氧殺菌具有諸多特點(diǎn)，因此臭氧殺菌在藥品生產(chǎn)中有著廣泛的用途。 目前應(yīng)用最廣泛的是：（1）管道容器的殺菌； （2）采用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行殺菌消毒； (3) 原輔材料和工作器械的滅菌； (4)密閉空間的消毒； ⑤給制藥廠用水和殺菌處理。 GMP認(rèn)證和國(guó)家GMP認(rèn)證為臭氧技術(shù)帶來(lái)了前所未有的機(jī)遇。 臭氧殺菌技術(shù)也為制藥企業(yè)驗(yàn)證GMP、接受國(guó)家GMP認(rèn)證提供了有力武器。

　　美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于1962-1963年制定并頒布了第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP），美國(guó)實(shí)施GMP近40年，并在實(shí)踐中多次修訂。我國(guó)衛(wèi)生行政部門于1985年實(shí)施《藥品管理法》后，1988年根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，水狼孔露排去除桑飛歡傳統(tǒng)中藥，即《藥品生產(chǎn)管理?xiàng)l例》作為正式監(jiān)管。但是，該守則比較了原則。 1990年，衛(wèi)生部組織專家起草實(shí)施細(xì)則。 1990年決定將本規(guī)范與實(shí)施細(xì)則合并為修訂版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范》，于1992年12月28日發(fā)布。近期，根據(jù)我國(guó)多年開(kāi)展GMP和藥品監(jiān)管實(shí)踐，加上國(guó)際實(shí)施GMP在建立統(tǒng)一組織機(jī)構(gòu)執(zhí)法方面的經(jīng)驗(yàn)，我國(guó)于1998年根據(jù)國(guó)務(wù)院批示，改革統(tǒng)一藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，新設(shè)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局。該局安全監(jiān)管部門還設(shè)立了藥品生產(chǎn)監(jiān)管部門，具體負(fù)責(zé)GMP執(zhí)法工作。同時(shí)，1999年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局新頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)（GMP1998版）》并制定了附件。該局還印發(fā)了《藥品GMP認(rèn)證管理辦法》和《藥品GMP認(rèn)證工作程序》。良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）是我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的基本規(guī)則。目前，我國(guó)不同劑型的藥品生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)不符合國(guó)家GMP認(rèn)證要求的將被淘汰，不能繼續(xù)進(jìn)行藥品生產(chǎn)。因此，目前企業(yè)越來(lái)越重視GMP國(guó)家認(rèn)證，也越來(lái)越多地在認(rèn)證上，按照國(guó)家規(guī)定的核查工作。臭氧滅菌是我國(guó)GMP推薦的滅菌方法之一。當(dāng)前形勢(shì)給臭氧殺菌的應(yīng)用帶來(lái)了前所未有的機(jī)遇。為達(dá)到藥品菌檢合格：

　?、?要求藥品生產(chǎn)和環(huán)境是合格的，不同劑型的藥品生產(chǎn)車間潔凈區(qū)應(yīng)劃分下列不同的潔凈級(jí)別

　?、?1998 版 GMP 附錄中對(duì) GMP 的驗(yàn)證規(guī)定了塵粉和微生物的具體要求

　　③ GMP 對(duì)無(wú)菌藥品的具體要求

　　不同劑型及工序的潔凈度要求

　　潔凈級(jí)別

　　適用劑型及工序

　　100 級(jí)

　　不滅菌藥品的灌封、分裝、凍干、壓塞、內(nèi)包材處理；無(wú)菌原料藥精烘包的暴露工序；可滅菌大針劑（≥ 50ml ）灌封

　　1 萬(wàn)級(jí)

　　可滅菌針劑稀配、過(guò)濾、小針灌封，內(nèi)包材處理；不滅菌藥品灌裝前需除菌過(guò)濾的配制，滴眼劑配制、灌裝

　　10 萬(wàn)級(jí)

　　不滅菌口服液的暴工序，不滅菌藥品的軋蓋；原料血漿的合并、非低溫提取；深部外用藥；可滅菌針劑濃配

　　30 萬(wàn)級(jí)

　　可滅菌口服液的暴露工序；口服液固體制劑；表皮外用藥；一般

　　GMP 對(duì)無(wú)菌藥品的要求（無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑）

　　最終滅菌藥品

　　100 級(jí)或 10,000 級(jí)背景下的局部 100 級(jí)

　　大容量注射劑 ( ≥ 50 毫升 ) 的灌封

　　10,000 級(jí)

　　注射劑的稀配、過(guò)濾，小容量注射劑的灌封，直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。

　　100,000 級(jí)

　　注射劑配濃或采用密閉系統(tǒng)的稀配

　　非最終滅菌藥品

　　100 級(jí)或 10,000 級(jí)背景下的局部 100 級(jí)

　　灌裝前不需除菌濾過(guò)的藥液配制，注射劑的灌封、分裝和壓塞，直接接觸藥品的包裝材料的最終處理的暴露環(huán)境。

　　10,000 級(jí)

　　灌裝前需除菌濾過(guò)的藥液配制軋蓋 , 直接接觸藥品的包裝材料。

　　100,000 級(jí)

　　最后一次精洗的最低要求。

　　水消毒無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈級(jí)別要求：

為了滿足上述要求，我們應(yīng)該選擇什么樣的凈化殺菌工藝？ 目前有四種殺菌方法。 臭氧殺菌是重要的方法之一。 但無(wú)論采用何種消毒方式，都必須達(dá)到上述規(guī)定，臭氧消毒也不例外。 臭氧作為一種替代傳統(tǒng)消毒方法的消毒方法，人們對(duì)它的要求更加嚴(yán)格、更加簡(jiǎn)便，否則難以忍受。 因此，對(duì)臭氧殺菌的GMP驗(yàn)證提出了嚴(yán)格的要求。

　　一、 臭氧滅菌在藥品生產(chǎn)上的應(yīng)用

　　1 、傳統(tǒng)滅菌方法的缺陷和臭氧滅菌的特點(diǎn)

傳統(tǒng)的殺菌方式有三種：一是紫外線殺菌，二是試劑殺菌，三是加熱殺菌。這些方法已經(jīng)被人們使用過(guò)，其安全性和可靠性已經(jīng)被長(zhǎng)期實(shí)踐所證實(shí)，人們對(duì)它們感到放心。但一切都有兩個(gè)方面，它們都有自己的缺點(diǎn)。

紫外線輻射殺菌采用光波，光波為直線傳播，其照射強(qiáng)度與距離平方成反比，照射位置達(dá)到照射標(biāo)準(zhǔn)才會(huì)產(chǎn)生殺菌效果。并且所有紫外線燈的殺菌能力都隨著使用時(shí)間的增加而降低。紫外線殺菌的主要問(wèn)題是：其穿透能力小，在沒(méi)有紫外線照射的地方，消毒效果不好；其殺菌能力隨著使用時(shí)間的增加而降低，且燈管壽命短，更換過(guò)于頻繁，運(yùn)行成本高。

化學(xué)試劑殺菌，藥味，不能自然排出，需要長(zhǎng)時(shí)間空調(diào)更換新鮮空氣，從而增加能耗。還有二次污染的問(wèn)題，殘留的藥物直接排放到大氣中，對(duì)周圍環(huán)境造成污染。如甲醛熏蒸，操作麻煩，熏蒸時(shí)間長(zhǎng)，有二次污染物，對(duì)人體有一定危害。進(jìn)行一次指甲熏蒸大約需要8個(gè)小時(shí)。殘留物粘附在干凈的墻壁和設(shè)備表面上，需要擦掉。消毒后的幾天內(nèi)懸浮顆粒的數(shù)量會(huì)增加。而且，要求風(fēng)管為不銹鋼管，也增加了一次性投資成本。

　　加熱滅菌包括干熱和濕熱，其缺點(diǎn)是溫度高，能耗大，有的物品如原材料，儀器儀表，塑料制品等就不宜加熱。

　　以上三種滅菌方法的弊端是客觀存在，但在沒(méi)有更好的方法替代之前，人們還只好用它。如果能夠做到充分發(fā)揮臭氧的優(yōu)點(diǎn)，彌補(bǔ)上述方法的缺點(diǎn)，就為臭氧滅菌進(jìn)入藥品生產(chǎn)開(kāi)辟了通道。

　　臭氧消毒滅菌有它許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：

　　較高的擴(kuò)散性：臭氧為氣體，擴(kuò)散性好，無(wú)死角，濃度分布均勻。

　　殺菌能力強(qiáng)：臭氧殺菌能力與過(guò)氧乙酸相當(dāng)，高于其它消毒劑。

　　廣譜性：適合多種致病微生物，對(duì)大腸桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多種微生物均有很好的殺滅作用。

　　原料易得：臭氧制備是利用我們周圍的大氣制取，不需儲(chǔ)藏設(shè)施，節(jié)省原料儲(chǔ)儲(chǔ)所需的占地面積。

　　環(huán)保性：臭氧能快速分解成氧氣和單原子氧，單原子氧又可自身結(jié)合成氧分子，故沒(méi)有二次污染的問(wèn)題。被公認(rèn)為是綠色消毒劑。

　　附：在我國(guó)的 GMP 驗(yàn)證中，對(duì)臭氧有一段全面的介紹：

　　“科學(xué)研究表明，臭氧具有強(qiáng)烈的殺菌作用”。

臭氧（O3）的消毒原理是：臭氧分子結(jié)構(gòu)在常溫常壓下不穩(wěn)定，迅速分解為氧（O2）和單個(gè)氧原子（O）；其中具有很強(qiáng)的活性，具有很強(qiáng)的細(xì)菌氧化作用，分解臭氧氧化細(xì)菌所需的葡萄糖酶的內(nèi)部氧化作用，破壞其細(xì)胞膜，殺死它，多余的氧原子會(huì)自行變成正常的氧（O2），有無(wú)毒殘留，因此稱為清潔消毒劑，不僅對(duì)各種細(xì)菌（包括肝炎病毒、大腸桿菌、銅綠桿菌和雜菌）非常有效，而且對(duì)霉素也非常有效?！?/span>

此外，1991年衛(wèi)生部頒布了《消毒技術(shù)規(guī)范》。臭氧的殺菌、使用范圍和使用方法都有明確規(guī)定。 4.12.2 殺菌作用：臭氧是一種廣譜殺菌劑，可殺滅細(xì)菌、霉菌和芽、病毒、真菌等，破壞肉毒桿菌毒素。臭氧在水中殺死細(xì)菌的速度比氯快?！?/span>

這些都是我國(guó)的法律法規(guī)，充分說(shuō)明了臭氧殺菌的原理和特點(diǎn)，不僅是制藥行業(yè)選擇臭氧殺菌工藝的依據(jù)，也是臭氧發(fā)生器制造廠制造臭氧發(fā)生器的強(qiáng)大推動(dòng)力.

　　2 、藥品生產(chǎn)中應(yīng)用范圍

　　盡管在我國(guó)的 GMP 驗(yàn)證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但臭氧在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用是在近二年才開(kāi)始熱起來(lái)。用得比較成功的有以下幾個(gè)方面：

　?。ㄒ唬┤萜鞯南緶缇?/span>

在藥品生產(chǎn)中，大量使用罐子、鍋和鍋。它們通過(guò)管道、閥門和儀表相連，形成一個(gè)生產(chǎn)單元。對(duì)其消毒，較好的傳統(tǒng)方法是用酒精浸泡。反應(yīng)罐，儲(chǔ)罐小一噸半，大十噸幾十噸，都裝滿了酒精，酒精量可想而知。消毒后酒精會(huì)釋放出來(lái)，但在角落、儀表閥連接處，會(huì)有酒精殘留，清除這些殘留的酒精，用氮?dú)獯?，直到干燥。酒精消耗量大，消毒時(shí)間長(zhǎng)，操作過(guò)程復(fù)雜。高壓蒸汽也存在同樣的問(wèn)題，很費(fèi)力。

現(xiàn)在用臭氧消毒技術(shù)來(lái)代替，相對(duì)少了很多麻煩。具體方法是：將高濃度臭氧直接注入管道容器，保持一定濃度的臭氧尾氣，即可達(dá)到消毒殺菌的要求。因?yàn)槭菍?duì)管道容器內(nèi)表面進(jìn)行消毒，臭氧濃度較高，我們的設(shè)計(jì)濃度大于50ppm。

管道容器做臭氧消毒很明顯，臭氧發(fā)生器的優(yōu)點(diǎn)既可以作為一個(gè)流量不同的消毒槽，每個(gè)生產(chǎn)單位在每次加油前，都能得到及時(shí)的消毒，效率很高，很方便，不要使用那么多酒精，不要使用氮?dú)?，也不要使用高壓蒸汽。所以可以在醫(yī)藥行業(yè)推廣。

　?。ǘ┲醒肟照{(diào)凈化系統(tǒng)對(duì)潔凈區(qū)的消毒滅菌

在藥廠，一般來(lái)說(shuō)潔凈區(qū)面積大，利用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)完成潔凈區(qū)的凈化消毒。傳統(tǒng)的消毒方法是使用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸有很多缺點(diǎn)，而臭氧消毒是替代它的好方法。其方法是將臭氧發(fā)生器直接放在空調(diào)凈化系統(tǒng)的風(fēng)道內(nèi)，稱為內(nèi)置臭氧發(fā)生器。隨著風(fēng)管的氣流，臭氧被送入潔凈區(qū)對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行消毒殺菌，剩余的臭氧被吸入回風(fēng)口，由中央空調(diào)帶走。臭氧發(fā)生器也可以放置在中央空調(diào)出風(fēng)口外，臭氧進(jìn)入中央空調(diào)的風(fēng)道，然后被送到潔凈室，稱為外置臭氧發(fā)生器。外置式臭氧發(fā)生器易于安裝和維修，但制造成本較高。兩種方法的消毒效果是一樣的。根據(jù)衛(wèi)生部消毒標(biāo)準(zhǔn)的要求，空氣消毒的臭氧濃度為5ppm，但實(shí)際上潔凈區(qū)的消毒不僅僅是空氣的消毒，還包括物體表面的消毒。對(duì)象，所以我們?cè)O(shè)計(jì)了10ppm的濃度。每天上班前開(kāi)啟兩小時(shí)，下班時(shí)關(guān)閉，使?jié)崈魠^(qū)浮游生物和沉淀菌在一天內(nèi)達(dá)到GMP要求。

根據(jù)檢測(cè)報(bào)告，臭氧發(fā)生器的應(yīng)用，在每個(gè)潔凈區(qū)40分鐘內(nèi)，臭氧濃度達(dá)到10ppm以上，細(xì)菌檢測(cè)全部合格。并且天天合格，徹底替代甲醛熏蒸消毒的頭疼問(wèn)題。同時(shí)，在降低非生產(chǎn)作業(yè)能耗方面，取得了令人滿意的效果。

　　（三）空間的消毒滅菌

對(duì)于中央空調(diào)凈化系統(tǒng)外的潔凈室，或其他需要消毒的房間需要單獨(dú)消毒。 方法是選擇臭氧發(fā)生器，直接安裝在房間內(nèi)。 根據(jù)需要設(shè)置消毒時(shí)間，消毒會(huì)自動(dòng)關(guān)閉，使用起來(lái)非常方便。

對(duì)于有潔凈要求的房間，機(jī)器配備了過(guò)濾器，使臭氧發(fā)生器具有自清潔功能。 臭氧濃度按10-20ppm設(shè)計(jì)。 根據(jù)房間空間容積大小選擇。 只要能滿足臭氧濃度的要求，就可以達(dá)到消毒殺菌的目的。 這比用化學(xué)品熏蒸房間容易得多。

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在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，經(jīng)常對(duì)原料、工具和包裝進(jìn)行表面消毒，經(jīng)常使用消毒柜和傳送窗。 傳統(tǒng)的方法是用紫外線消毒。 主要問(wèn)題是消毒不徹底，所以在要求不高的地方使用是可以的，比如轉(zhuǎn)窗。 但不如臭氧好。 由臭氧發(fā)生器制成的消毒柜在制藥廠很受歡迎。 只怕臭氧腐蝕的東西可以放在柜子里面進(jìn)行消毒。 臭氧濃度可以設(shè)計(jì)得更高。 可以獲得100ppm以上。

　?。ㄎ澹┧南緶缇?/span>

　　在制藥廠用水的地方較多，有醫(yī)藥用水，消毒用水，清洗用水及飲用水等區(qū)別。根據(jù)不同的水質(zhì)要求，采用不同的工藝流程，消毒工藝則用一般的臭氧水處理方法即可達(dá)到滿意的效果。這里就不再詳細(xì)介紹了。

　　二、臭氧滅菌在 HVAC 系統(tǒng)應(yīng)用方案

　　在醫(yī)藥生產(chǎn)工藝中，對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)、潔凈生產(chǎn)潔凈區(qū)域環(huán)境的微生物進(jìn)行有效的控制，需要選擇適宜的消毒滅菌劑，殺滅潔凈環(huán)境內(nèi)空氣中和浮在機(jī)械設(shè)備、模具、容器、建筑物表面上的雜菌，以保持“無(wú)菌藥品”生產(chǎn)所必須的相應(yīng)潔凈度環(huán)境（無(wú)菌室）。

　　1 、應(yīng)用機(jī)理與優(yōu)越性

　　利用 HVAC 系統(tǒng)的循環(huán)風(fēng)作為臭氧的載體，即將臭氧發(fā)生器生產(chǎn)的臭氧化氣體由 HVAC 系統(tǒng)中凈化風(fēng)機(jī)產(chǎn)生的壓力風(fēng)源，擴(kuò)散至所控制的整個(gè)潔凈區(qū)域，并且使空氣中臭氧濃度均勻，在潔凈區(qū)域的生產(chǎn)環(huán)境中不增加任何消毒設(shè)備，即可達(dá)到滅菌的目的，同時(shí)對(duì) HVAC 系統(tǒng)起到殺滅雜菌和霉菌的效果，實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，該消毒滅菌方式還能對(duì)高效過(guò)濾器起到溶菌疏導(dǎo)作用，延長(zhǎng)其使用壽命。

　　2 、臭氧發(fā)生器選型

　　如何選用臭氧發(fā)生器，就必須知道臭氧發(fā)生器的評(píng)價(jià)指標(biāo)。一般評(píng)價(jià)一個(gè)臭氧發(fā)生器最基本的指標(biāo)是：臭氧產(chǎn)量，臭氧濃度，可靠性、使用壽命，電耗等。用于藥廠的臭氧發(fā)生器功率比較小，電耗是一個(gè)次要條件。

　　臭氧濃度單位：國(guó)際通行用體積百分比濃度標(biāo)稱臭氧濃度。 1% 空氣源臭氧濃度為 12.9mg/L 。 1% 氧氣源臭氧濃度為 14.3mg/L 。

　　衛(wèi)生消毒界習(xí)慣用 ppm 做單位，即體積百萬(wàn)分之一。對(duì)于空氣中的臭氧， 1ppm=2.14mg/m3 。

　　用 HVAC 系統(tǒng)集中投加時(shí)，臭氧發(fā)生器選用按以下方法計(jì)算：首先計(jì)算實(shí)際臭氧消毒體積，實(shí)行體積由三部分組成 V=V1+V2+V3 ， V1 潔凈區(qū)空間體積， V2 空氣凈化系統(tǒng)體積， V3 補(bǔ)充新風(fēng)量造成臭氧損失的有效體積，實(shí)際計(jì)算過(guò)程中 V3 等于循環(huán)系統(tǒng)總風(fēng)量的 1.1% 。根據(jù)《消毒技術(shù)規(guī)范》及實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，三十萬(wàn)級(jí)取 C=2.55ppm=5mg/m3 ；十萬(wàn)級(jí)取 C=5ppm=10mg/m3 ；萬(wàn)取 C=15ppm=30mg/m3 ；百級(jí)取 C=20ppm=40mg/m3 。

　　W=C*V/S 其中

　　W ：實(shí)際選用臭氧發(fā)生器的產(chǎn)量，單位為 g/h

　　C ：車間消毒需保持的臭氧濃度

　　V ：實(shí)際臭氧消毒體積

　　S ：臭氧衰退系數(shù) 0.4208

　　如工廠為空氣滅菌，潔凈室所需臭氧濃度定為 C=5ppm ，但事實(shí)上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對(duì)空氣的消毒，實(shí)際上還包括物體表面的消毒，所以，我們的設(shè)計(jì)濃度 C 為 10ppm 。

　　工程技術(shù)參數(shù)

　　消毒面積 S=36*48=1728 m2 標(biāo)高 H=2.6 m 送風(fēng)量為 100000m3/h

　　根據(jù)工廠提供的工程參數(shù)

　　V1=S*H=1728*2.6=4492.8m3

　　V2 忽略不計(jì)

　　V3=100000*1.1%=1100m3

　　實(shí)際臭氧消毒體積 V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3

　　所需臭氧投加量 W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h

　　考慮管道及其它因素影響，選擇臭氧發(fā)生器的產(chǎn)量為 280g/h

　　3 、臭氧發(fā)生器安裝位置有以下幾種方法：

　?。?1 ）分體或移動(dòng)式放在單獨(dú)房間內(nèi)

　　（ 2 ）組裝在空調(diào)機(jī)組中

　?。?3 ）在總送風(fēng)管道內(nèi)

　?。?4 ）在總回風(fēng)管道內(nèi)

　?。?5 ）單獨(dú)設(shè)置，只將排氣口插入送（回）風(fēng)管道內(nèi)

　　現(xiàn)在都采用第五種方式，它由一套臭氧發(fā)生器產(chǎn)生臭氧可同時(shí)供多個(gè)車間使用。流程如下：

　　空壓機(jī) - 富氧機(jī) - 臭氧發(fā)生器 - 空調(diào)總送風(fēng)管 - 各凈化區(qū)。

　　臭氧發(fā)生器把產(chǎn)生的臭氧用尼龍管直接引到送風(fēng)主管道中，利用 HVAC 系統(tǒng)中凈化風(fēng)機(jī)產(chǎn)生的壓力風(fēng)源，擴(kuò)散至所控制的整個(gè)潔凈區(qū)域，此安裝方法對(duì)新建、改建廠房均適用。

　　對(duì)沒(méi)有 HVAC 系統(tǒng)的房間，可以把臭氧直接通到房間內(nèi)，利用內(nèi)循環(huán)，把臭氧擴(kuò)散至整個(gè)房間，同樣可以達(dá)到消毒滅菌目的。

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